Запрограмована смерть організму

Більш вісімнадцяти століть тому римський лікар і натураліст Гален запропонував термін «апоптоз», що в перекладі з грецького означає «листопад». Так він назвав процес, що обумовлює опадання листя восени. З добре відомого факту, що листя опадає тільки з живих дерев, зламані же йдуть в зиму з побурілої, але неопале листям, Гален зробив висновок про «запрограмованості» (кажучи сучасною мовою) осіннього відмирання листя. Очевидним є його біологічний сенс: зимові снігу зламають гілки, якщо вони своєчасно не позбудуться листя.

Сьогодні в загальних рисах зрозумілий механізм явища, на яке звернув увагу давній вчений. В урочний день і годину клітини, що формують основу черешка листа, здійснюють акт самогубства. В результаті механічна міцність кріплення зменшується, лист вже не може втриматися а гілці, і його забирає порив осіннього вітру.



Численні дослідження останніх двадцяти років переконливо показали, що здатність до самогубства властива не тільки клітинам черешка. Швидше це невід`ємна властивість живих клітин, що належать до самих різних типів, і у рослин, і у тварин (зокрема й людини). З легкої руки Галена апоптозом стали називати всі випадки запрограмованої смерті клітин. Самоліквідуються, наприклад, багато ембріональні клітини, що стали непотрібними в процесі розвитку-клітини імунної системи, що виробляють антитіла до своїх власних белкам- клітини з пошкодженим геномом, а також «бездомні» клітини, які випадково опинилися поза рідною тканини. Останній випадок особливо цікавий. Виявилося, що в міжклітинної рідини є особливі білки, специфічні для кожної тканини. Ці білки сорбуються на поверхні клітини і пригнічують в них якусь систему, яка генерує сигнал самогубства. Покинувши свою тканину, клітина втрачає ці білки, заборона зникає, і в результаті клітина кінчає з собою. В якомусь сенсі клітина багатоклітинного організму нагадує глибокого іпохондриках, якого потрібно постійно утримувати від спокуси розквитатися з життям, умовляти: «Живи далі!»

Апоптоз - це складний процес, жорстко регламентований у часі і просторі. Його здійснює велика група білків, спеціально створених в ході еволюції. При апоптозу клітина розбирає складові її біополімери (білки, нуклеїнові кислоти і т. Д.) На мономери, які потім використовуються іншими клітинами.

Програми самоліквідації діють не тільки на рівні клітини, але також на субклітинному і надклеточних рівнях. Нещодавно з`ясувалося, що самознищується можуть мітохондрії - внутрішньоклітинні органели, відповідальні за енергозабезпечення. Вони окислюють поживні речовини киснем, а вивільняється при цьому енергію перетворюють в універсальну енергетичну валюту - АТФ. Самогубство мітохондрій я назвав мітоптозом по анологіі з апоптозом. Мітоптоз відбувається, наприклад, якщо мітохондрія починає утворювати з кисню не воду, а супероксид О2 - попередник вельми отруйного гідроксильного радикала ОН. Поява ОН запускає програму, що веде до самоліквідації «впала в єресь» мітохондрії.

У той же час добре відомо, що в процесі індивідуального розвитку деякі органи виникають, щоб потім зникнути. Нещодавно з`ясувалося, як пропадає хвіст у пуголовка, що перетворюється в жабеня: сигналом служить гормон тироксин. Гормон посилає в апоптоз клітини хвоста, а звільняється «будівельний матеріал» використовується потім для зростання і розвитку жабеня. Процес запрограмованого зникнення органів можна назвати органоптозом.

Отже, запрограмована смерть органели, клітини, органу. А чи може бути запрограмованою смерть всього організму і якщо так, то як її назвати? Продовжуючи аналогію, самогубство організму можна було б визначити як феноптоз. До випадків феноптоза варто було б віднести лише такі смертельні випадки, причина яких - активація якоїсь закладеної в організм програми. Нижче я спробую переконати читача в тому, що такі програми дійсно існують і парадоксальним чином грають істотну роль в підтримці земного життя і еволюції.

Закономірне питання: який може бути біологічний сенс феноптоза? На перший погляд смерть особи - збиток для популяції і виду. Однак це не завжди так, якщо особина існує не ізольовано від родичів, а є членом спільноти. В цьому випадку можна уявити собі ситуацію, коли альтруїстична смерть індивідуума принесе користь групі. В принципі феноптоз міг би служити способом очищення спільноти від індивідуумів, що приносять шкоду або просто стали зайвими. Питання лише в тому, чи існують вроджені програми самогубства і чи дійсно вони включаються, коли особина стає небажаним членом спільноти.

самогубство бактерій

Стосовно до одноклітинних феноптоз можна було б довести, якщо б у них були знайдені білки запрограмованої смерті клітини (подібно до тих, які посилають в апоптоз клітини багатоклітинних організмів).

Наприклад, у тварин є білок р53 (р - від англійського protein, а 53 - маса молекули цього білка в кілодальтон). Цей білок називають «стражем генома». Він виявляє розриви в довгих тяжах ДНК і спочатку включає синтез білків репарації (лагодження) ДНК, а потім, якщо розриви не ліквідували, блокує поділ клітин. Це дає їй шанс виправити геном до того, як дефект буде переданий дочірнім клітинам. Якщо ж клітці не вдається впоратися з серйозними порушеннями, р53 запускає апоптоз.

До теперішнього часу прочитаний геном десятків бактерій, але ні в одному не виявлено гена, що кодує білок, який хоча б віддалено нагадував р53. І тим не менше у бактерій є свій страж генома - білок RecA. Він також відстежує появу порушень в ДНК, а помітивши їх, атакує інший білок LexA і розщеплює його. LexA пригнічує активність генів ферментів репарації і білка SulA. Цей білок, в свою чергу, утворює комплекс з білком FtsZ, необхідним для поділу бактерії. Таким чином, розщеплення LexA стимулює синтез білків-ремонтеров і блокує розмноження дефектної клітини, поки вона не виправить свою ДНК. Якщо ж не виправить, активуються ферменти автолізіни, що розщеплюють речовини клітинної стінки, - бактерія лопається (рис. 1).


Мал. 1. Пошкоджена бактерія, не зумівши виправити помилку, вбиває себе.

Щоб переконатися, що це саме феноптоз, потрібно виключити одну тривіальну можливість. Коль скоро ДНК бактерії пошкоджена, не могло це пошкодження стати справжньою причиною загибелі? Таке пояснення виключили досліди з мутантом, у якого був порушений ген білка SulA. Мутантні і контрольні бактерії обробили антибіотиком, що викликає окислення ДНК. Загинули і ті і інші, але, щоб убити мутантів з пошкодженим геном апоптозу, знадобилося в сотні разів більше антибіотика, ніж для контрольних.

Ці досліди показують, що в нормі бактерія, яка виявила помилку в своїй ДНК, накладає на себе руки задовго до того, як пошкодження генома призведуть до припинення життєдіяльності. Іншими словами, бактерія гине не тому, що її зіпсована ДНК вже не здатна функціонувати, а тому, що не усунене вчасно пошкодження ДНК служить сигналом до самогубства.

Пошкодження ДНК - не єдина причина бактеріального феноптоза. Наприклад, коли пеніцилін зупиняє ріст пневмокока, це теж веде до активації автолізіна і загибелі бактерії. Однак було отримано мутант пневмокока, у якого пеніцилін, як і в нормі, гальмував синтез речовин клітинної стінки і, отже, розмноження, але вже не вбивав бактерію. У 2000 році Е. Туоманен з співробітниками встановив, що ця мутація відбулася в гені білка, що активує синтез 27-членного пептиду Pep27. У нормі він обумовлює явище, назване микробиологами «почуттям кворуму»: в культурі розмножуються бактерій настає масовий лізис клітин, якщо концентрація клітин в середовищі досягає якоїсь критичної величини. Виявилося, що пневмококи постійно виділяють в середу певну кількість цього пептиду. До пори до часу це ніяк не позначається на долі бактерій, але, коли клітин стає досить багато, щоб концентрація Pep27 досягла граничної величини, активується автолізін і настає феноптоз.

З`ясувалося, що продукція Pep27 різко зростає у клітин, в яких порушена робота будь-якої системи, що має ключове значення для життя бактерії - наприклад, після впливу на культуру пеніциліну або іншого антибіотика, токсичного для пневмокока.

Самурайський закон біології

Самогубство кишкової палички, що не зуміла виправити поломку в своїй ДНК, - це спосіб убезпечити популяцію від засмічення дефектним генетичним матеріалом. Складніше пояснити біологічний сенс самогубства пневмокока, отруєного пеніциліном. Може бути, тут мова йде про ліквідацію безплідних членів спільноти (адже пеніцилін зупиняє розмноження пневмокока). Але цілком можливо, що це просто реакція бактерії на глибоке неблагополуччя в її внутрішньому господарстві. Навіть бактерії, найпростіші серед сучасних живих істот, влаштовані так складно, що будь-який серйозний дефект в їх генетиці, обміні речовин або поведінці, не будучи своєчасно усунутий, може привести до катастрофічних наслідків для популяції. Для порятунку від подібних катастроф природа, мабуть, винайшла якийсь механізм, який я назвав «самурайським законом біології». Коротенько він звучить так: «Краще померти, ніж помилитися». А більш детально - «Будь-яка досить складна біологічна система (від автономної органели начебто мітохондрії і вище) має механізмом самоліквідації. Вона накладає на себе руки, якщо стає потенційно небезпечною для існування системи, що займає вищий щабель в ієрархії життя ».

Наочний приклад самогубства окремої бактерії на благо спільноти - поведінка кишкової палички, що заразилася деякими видами бактеріофагів, бактеріальних вірусів. У бактеріальної клітці фаг нестримно розмножується, так що клітина врешті-решт перетворюється на набитий фагами бульбашка, який лопається, заражаючи інші клітини (див. «Хімію і життя» №3, 2002). Так ось, з`ясувалося, що кишкова паличка включає механізм самогубства у відповідь на появу деяких фагів в її цитоплазмі. Причому клітина кінчає з собою задовго до того, як в ній накопичиться велика кількість фагових частинок.

У відповідь на появу одного з білків фага бактерія починає синтезувати власні білки-вбивці. Описано три типи таких білків, кожен з яких утворюється під дією певного фага. Один з білків формує отвір в мембрані бактерії, так що все низькомолекулярні речовини випливають з клітки і вона вмирає. Інші два білка зупиняють систему білкового синтезу: розщеплюється або білок - фактор елонгації Tu, або лізіновая транспортна РНК. Без цих компонентів неможливий синтез білків - як бактеріальних, так і фагових. У будь-якому з трьох випадків самоліквідація зараженої кишкової палички рятує популяцію бактерій від масового зараження фагом і тому може бути кваліфіковано як альтруїстичне самогубство.

Нещодавно До.-у. Фрелих з співробітниками описали феноптоз у дріжджів. Масову загибель їх клітин викликають невеликі кількості перекису водню, причому цей ефект, як і у зараженої кишкової палички, вимагає синтезу якихось білків. Запрограмована смерть описана і у найпростіших - тетрахімени.

Добре відома запрограмована смерть багатоклітинних організмів, що розмножуються тільки один раз. У деяких з них сама будівля тіла несумісне зі скільки-небудь довгим життям. Згадаймо поденку: доросла комаха цього виду не може їсти через відсутність ротового апарату і гине незабаром після репродуктивного акту. Інший приклад: у кліща Adactylidium потомство прогризають собі шлях на волю з тіла матері, викликаючи її загибель.

Однак набагато частіше при статевому акті або негайно слідом за ним включається поведінкова або біохімічна програма самогубства. Так, самець одного з видів кальмарів тоне відразу після спарювання з самицею, якої він підсаджує під шкіру свій сперматофор - мішечок із сперматозоїдами. Самки деяких видів павуків при спарюванні поїдають самців, з якими до того мирно співіснували. Бамбук живе 10-15 років, розмножуючись вегетативно, а потім зацвітає і гине, як тільки дозріли насіння. Тихоокеанський лосось вмирає після нересту, і зовсім не через крайнього виснаження організму, а також включеного особливої ​​біохімічної програми, в якій ключову роль відіграють стероїдні гормони. Якщо загальмувати утворення цих гормонів в наднирниках лосося, він не помре.

Роль феноптоза не так кидається в очі у багато разів розмножуються організмів. Ми знаходимося ще на самому початку шляху, і не виключено, що він приведе нас до розуміння справжнього стану речей. Проте спробуємо вже зараз розглянути цю проблему, оскільки вона може мати пряме відношення до найважливіших завдань медицини.

Загадка дифтерійного токсину

Очевидно, що тварина, інфіковане небезпечним патогеном, - настільки ж небажаний гість у співтоваристві собі подібних, як і бактерія, заразилися фагом. З «надорганізменну» точки зору швидка смерть такого індивідуума могла б стати останньою, жорстокої, але радикальним заходом запобігання епідемії. Ось чому співтовариство організмів, здатних до альтруїстичної самогубства, має отримати перевагу в боротьбі за існування. Розглянемо для прикладу дифтерію.

Збудником дифтерії є особливий вид коринебактерии. Хвороба супроводжується інтоксикацією організму - його отруює бактеріальний токсин, особливий білок. Він складається з двох частин, або доменів, один з яких (великий) впізнається особливим білком-рецептором у зовнішній мембрані клітин хворої людини або тварини. Після цього інший (менший) домен токсину перекидається всередину клітини і відділяється від більшого. У клітці він діє як фермент, що приєднує АДФ-рибозу до залишку речовини, званого діфтамідом. Діфтамід знаходиться в другому факторі елонгації EF-2 - білку, що бере участь в білковому синтезі. Дифтерійний токсин інактивує фактор елонгації і таким чином зупиняє білковий синтез. Ферментативна активність токсину досить висока: однією його молекули досить, щоб убити клітку. А при масової загибелі клітин вмирає і хворий.

Діфтамід, об`єкт дії токсину, є в клітці тільки в одному білку, причому в одному екземплярі. Залишок амінокислоти гістидину в складі EF-2 перетворюють на діфтамід п`ять спеціальних ферментів, які беруть участі в будь-яких інших реакціях обміну речовин.

На перший погляд дифтерійний токсин - зброя коринебактерии в боротьбі з макроорганизмом. Однак ось у чому проблема: у діфтаміда нема інших функцій, крім як брати участь у вбивстві клітини токсином. Більш того, клітини з мутантним EF-2, не здатним приєднувати АДФ-рибозу, мають нормальний білковий синтез і взагалі відрізняються від звичайних клітин лише повної стійкістю до дифтерійного токсину.

Створюється враження, що діфтамід - міна уповільненої дії, яку кожен з нас носить в собі доти, поки не заразиться дифтерією. Парадокс отримає пояснення, якщо припустити, що люди і тварини використовують в боротьбі з епідемією ту ж стратегію, що й кишкова паличка, заражена бактериофагом: смерть під дією дифтерійного токсину дозволяє популяції позбутися інфікованого індивідуума. Ймовірно, коринебактерій все одно б погубила хворого будь-яким іншим, не залежних від токсину способом, але це сталося б після її масового розмноження в організмі, який став би небезпечним джерелом хвороби. У такому випадку вже не здається дивним наявність діфтаміда в одному з найважливіших білків. Можна думати, що популяції, які не мали діфтаміда, просто вимерли від епідемій.

Мабуть, діфтамідний механізм захищає популяцію не тільки від дифтерії, але від цілої групи небезпечних інфекцій. Зокрема, токсин А, який виділяє одна з інфекційних псевдомонад, діє аналогічно дифтерійного токсину, тільки зв`язується з іншим рецептором. І вже ясно, що це явище сягає своїм еволюційними корінням в глибину століть. Діфтаміда немає у еубактерій, але він є у архей і дріжджів.

септичний шок

Мал. 2. Сепсис - масове самогубство клітин
(ЛПС - липополисахарид, ОСБ - липополисахарид-зв`язуючий білок, Р - рецептор)

Інший приклад патології, що має ознаки феноптоза, - септичний шок. Багато його риси вказують на те, що смертельний результат спеціально організований самим організмом, які зазнали масованому вторгненню бактерій. При цьому роль бактерій може бути абсолютно пасивною. Так званий ендотоксин, який служить причиною сепсису, є не що інше, як липополисахарид, який утворює клітинну стінку грам-негативних бактерій. Його токсичність цілком залежить від наявності в макроорганизме спеціальних позаклітинних білків, що зв`язують його, і білків-рецепторів, котрі дізнаються цей білково-ліпополісахаридний комплекс. Сепсис супроводжується масовим викидом макрофагами білків-цитокінів, які індукують апоптоз (рис. 2). Вимкнення генів, що кодують цитокіни, інгібування апоптозних білків або блокування рецепторів полісахариду знижує токсичність останнього. Можна думати, що шлях до перемоги над сепсисом лежить через опис, а потім блокування всіх шляхів сприйняття і передачі феноптозного сигналу, що подається бактеріальним ліпополісахаридом, який сам по собі не небезпечний. Цей сигнал повідомляє про появу в тканинах і крові грам-негативних бактерій - потенційно особливо небезпечного класу мікроорганізму. Потужна клітинна стінка оберігає їх від впливу захисних антибактеріальних механізмів людини або тварини. Не випадково, що саме основний компонент цієї стінки відіграє сигнальну роль. Мабуть, організм реагує так на будь-які грам-негативні бактерії, в тому числі неінфекційні, - вони, як відомо, також можуть викликати сепсис.

Безумовно, феноптоз служить останньою лінією оборони спільноти від епідемії. Коли патогена не надто багато, той же сигнал - поява липополисахарида - організм використовує, щоб привернути лейкоцити до зараженій ділянці тканини. Там лейкоцити утворюють цитокіни, посилаючи в апоптоз клітини зараженої ділянки.

При помірному рівні інфекції всі ці заходи покликані врятувати, а зовсім не вбити організм. Поширена думка про сепсисі полягає в тому, що він являє собою надмірне використання організмом захисних засобів. Але в такому випадку незрозуміло, чому еволюція не винайшла контрольного механізму, що запобігає цю небезпеку.

Старіння організму - особливий випадок феноптоза?

Думка про те, що старіння як завершальний етап індивідуального розвитку організму може бути запрограмовано, висловив Август Вейсман у своїй знаменитій лекції 1881 року. Ось уривок з неї: «Я розглядаю смерть не як первинну необхідність, а як щось, придбане ще в процесі адаптації. Я вважаю, що життя має фіксовану тривалість не тому, що за своєю природою не може бути необмеженою, а тому, що необмежене існування індивідуумів було б розкішшю без будь-якої випливає з неї вигоди ... Зношені індивідууми не тільки не приносять користі для виду, але навіть шкідливі, оскільки вони займають місце тих, хто здоровий ».

У 50-ті роки ХХ століття гіпотеза Вейсмана була розкритикована Пітером Медаваром, який стверджував, що в природних умовах більшість організмів гине раніше, ніж встигає постаріти, і тому такий механізм не має практичного значення для виду і не міг бути відібраний еволюцією. Однак, на думку Дж. Боулс (2000), це твердження не застосовується до багатьох видів в певні періоди їх історії. Ще важливіше те обставина, що особини зі зміненим геномом можуть найсильнішим чином впливати на долю спільноти, навіть якщо вони складають дуже малу його частину.

Приклад такої ситуації недавно проаналізували У. Мьюер і Р. Ховард. Вони досліджували трансгенний варіант японської акваріумний рибки, якій ввели людський ген гормону росту. В результаті рибки стали рости швидше. При цьому виявилося, що, по-перше, великі трансгенні самці більш привабливі для самок і, по-друге, тільки дві третини трансгенних самців доживають до репродуктивного віку. Як показав розрахунок, взаємодія цих двох чинників через 40 поколінь призведе до повного вимирання стада з 60 000 рибок, якщо спочатку в стаді було всього 60 трансгенних особин. За більшу кількість генерацій навіть одна трансгенна особина може викликати загибель всього стада.

Подібний прийом давно використовують для боротьби зі шкідливими комахами: підпускають в популяцію деяку кількість стерилізованих самців. При цьому, як і в випадку з рибами, не потрібно знищувати нормальних самців, яких просто не вистачить, щоб підтримати баланс між розмноженням і загибеллю.

Імовірність будь-якої фатальний для популяції помилки тим вище, чим складніше влаштовані організми. Очевидно, що тривале існування будь-якого виду передбачає досконалість системи захисту геномів індивідуумів, що складають цей вид. Така система відповідає за: 1) запобігання окисного і будь-якого іншого ушкодження геному, 2) репарацію пошкодженого геному і 3) очищення живих систем від потенційних монстрів з пошкодженим геномом. Пошкодження накопичуються з віком, тому смерть від старості могла б стати способом захисту генома по третьому типу.

Біологічна еволюція була б неможливою, якби геном залишався незмінним. Але це практично виключено, оскільки будь-який захист генома не може бути абсолютною. Більш того, погіршення умов середовища, як будь-яке відхилення системи від оптимуму, має послаблювати цей захист і тим самим збільшувати ймовірність появи мутацій і нових ознак.

Ця ймовірність зростає також при збільшенні плідності і прискоренні зміни поколінь - тобто при зменшенні тривалості життя. У дослідах Д. Резника у гуппі, багато років жили в середовищі без хижаків, а потім протягом п`яти років - з хижаками, став раніше наступати репродуктивний вік, а тривалість життя скоротилася, навіть якщо прибрати хижаків.

Отже, довгожительство означає повільну зміну поколінь і, отже, зменшення шансу виникнення нових ознак при статевому розмноженні. У цьому може бути друга причина запрограмованої смерті старих особин.

Старечий феноптоз міг би виглядати як раптова смерть, яка настає при досягненні особиною якогось критичного віку. Дж. Боулс згадує про один з видів морських птахів, які раптово вмирають в 50 років без будь-яких ознак старіння. Однак ясно, що така ситуація - виняток. Як правило, смерть від старості - результат процесу, сильно розтягнутого в часі. Але якщо мова йде про багаторазово розмножуються особин, повільний феноптоз може виявитися корисніше для виду, ніж швидкий. Справа в тому, що наявність у особи корисного ознаки здатне протягом якогось часу компенсувати несприятливі ефекти старіння, тим самим даючи особини репродуктивні переваги. Великий, сильний олень навіть і в старості має шанс залишити потомство, вигравши весняну битву за самку у молодого, але низькорослого суперника.

Ще раз про теломерах

На думку Дж. Боулс, перший спеціалізований механізм старіння був винайдений еволюцією, коли клітина найпростішого стала використовувати лінійну ДНК замість кільцевої, типовою для переважної більшості бактерій. Про кінцевий недореплікаціі ДНК «Хімія і життя» писала не раз і не два. Білковий комплекс, що копіює ДНК, був створений еволюцією стосовно кільцевої ДНК і не здатний відтворювати кінцеві ділянки лінійної матриці, на що вперше звернув увагу А. М. Оловников. Подібний недолік притаманний і системі репарації ДНК. Чому ж ці дефекти в роботі найважливіших ферментативних систем не полагодили за мільйони років еволюції, за той же час дозволила набагато серйозніші проблеми? Чи не тому, що скорочення тривалості життя на клітинному рівні було чимось вигідно?

Механізм реплікації, мабуть, був удосконалений у процесі еволюції таким чином, що до кінців кодує лінійної ДНК були приєднані некодуючі нуклеотидні послідовності, так звані теломери. Клітка використовувала вкорочення теломер для відстеження числа поділів, причому це відбувалося без пошкоджень кодує частини. Таким чином, основна, генетична, функція ДНК була відокремлена від нової: моніторингу кількості поділів.

Скорочення теломер могло б служити причиною старіння таких одноклітинних організмів, як найпростіші або дріжджі. У багатоклітинних в статевих і стовбурових клітинах постійно активний фермент теломераза, що нарощує кінцеві ділянки. В інших клітинах синтез теломерази припиняється ще в ембріональний період розвитку, так що з віком довжина теломер тільки зменшується, як шагренева шкіра. (Але важливо, що припинення клітинних поділів настає ще до того, як теломера зникне зовсім і почне руйнуватися смисловий ділянку.)

Залишається відкритим питання про те, в якому ступені теломерной механізм бере участь в старінні багатоклітинних організмів. Цілком можливо, що вони винайшли зовсім інші програми старечого феноптоза. Але немає сумніву, що у довгожителів зменшення довжини теломер наближається до фатальної межі, за якою настає заборона на поділ клітин. За даними групи К. Сасаджіми з Японії, теломери в клітинах печінки людей старше 80 років майже вдвічі коротше, ніж у дітей до 8 років. Мабуть, продовжити життя тим, кому за сто, можна лише за умови, що вдасться наростити їх теломери, включивши на якийсь час в старіючих тканинах теломерази.

Інфаркт, інсульт, рак: хвороба чи закономірність?

Найбільш часті смертельні хвороби літніх людей, а саме інфаркт і інсульт, нагадують феноптоз при септичному шоці в одному найважливішому аспекті. У всіх трьох випадках захворювання розвивається стрімко і, якщо не вжити екстрених заходів, призводить до летального результату, причому відбувається катастрофічне поширення апоптозу серед клітин, що утворюють життєво важливі органи.

Знову виникає подив, чому організм допускає таку сильну активацію апоптозу, яка призводить до його загибелі. Відповідь на це питання можна дати, прийнявши, що ішемічні хвороби реалізують програму самогубства.

Ось чому один з підходів до лікування інфаркту та інсульту - блокування апоптозу. У кількох лабораторіях вже показано на тварин вельми сприятливу дію інгібіторів апоптозу при ішемічних хворобах серця і мозку. На жаль, застосовувати інгібітори можливо лише в гострих випадках, тобто відразу після інфаркту або інсульту. Апоптоз необхідний для нормального функціонування найважливіших систем нашого організму. Більш того, він служить одним з рубежів антираковою захисту організму. Тому переважання антиапоптозних системи над апоптозной знизить ризик ішемічної хвороби, але одночасно підвищить ризик злоякісного переродження. Відомо, що рак, подібно інфаркту або інсульту, є хвороба переважно літніх. У 50% випадків це обумовлено накопиченням мутацій в гені білка р53, «стража генома», що активує апоптоз. У деяких інших випадках раку супроводжує Суперпродукція антиапоптозних білка Bcl-2.

Не можна не відзначити, що людина старіє не так, як його родичі, навіть самі ближні. У багатьох видів тварин, включаючи вищих мавп, самка вмирає незабаром після того, як припинився репродуктивний період. Тривалість життя жінок удвічі більше, ніж самок мавп, за рахунок того, що пострепродуктивном період життя сильно розтягнутий. К. Льюїс передбачає, що тривалість життя людей збільшилася заради забезпечення передачі знань молодому поколінню. За даними Б. Пеннінкса і інших, є кореляція між смертністю і психологічними факторами, такими, як втрата емоційної підтримки з боку оточуючих і свідомість того, що людина вже не може бути господарем своєї долі.

В рамках концепції феноптоза це означає, що сигнал смерті, включається у старих мавп після втрати дітородної здатності, у жінок не виникає або не береться організмом до виконання, поки є в наявності емоційна підтримка. Залишається неясним, які біохімічні механізми відповідають за такого роду регуляцію тривалості життя. Проте очевидно, що фактори психологічного порядку можуть викликати «біохімічне самогубство» людини. Мабуть, найбільш демонстративним прикладом служить так звана «смерть вуду», коли людина помирає під дією навіювання. Подібні жахливі випадки неодноразово описані дослідниками дикунів. Х. Істуол обговорює два приклади «смерті вуду» серед австралійських аборигенів, відзначаючи, що сильне зневоднення вбиває людину, «проклятого» жерцем, протягом декількох днів. В одному зі згаданих випадків лікарська допомога надійшла надто пізно, в іншому жінку вдалося врятувати, прихопивши її з місць проживання племені.

Загальновідомі приклади захворювання людей, іноді зі смертельним результатом, при втраті близької людини. Найчастіше хвороби ці - зовсім не психічного характеру, а все ті ж інфаркт, інсульт або рак. Такого ж роду випадки відомі і серед домашніх тварин, які іноді не в змозі перенести смерть господаря.

Взагалі, феноптоз у людей можна розглядати як шкідливий атавізм. У дикій природі феноптоз корисний насамперед для виживання і еволюції співтовариств організмів у агресивних умовах середовища. Люди влаштовують своє життя так, щоб звести до мінімуму залежність від зовнішніх умов. Що стосується еволюції, то ми давно вже не покладаємося на її повільний темп. Щоб злетіти, людина побудувала літак, а не чекав мільйони років, коли у нього за спиною виростуть крила.

Навіть така функція феноптоза, як очищення спільноти від мутантного потомства старих батьків, може бути замінена, скажімо, законом, що забороняє мати дітей починаючи з деякого критичного віку. На зміну самурайським традиціям, які керували протягом тривалого часу японським суспільством, прийшли в кінці кінців більш гуманні закони.

висновок

Припущення про запрограмованої смерті організму, висунуте Вейсманом понад століття тому, може бути гідно оцінений тільки сьогодні, коли вже описані феномени самоліквідації внутрішньоклітинних органел - мітохондрій, а також клітин (до речі, в жовтні 2002 року С. Бреннеру, Дж. Е. Салстон і Х. Р. Хорвіца була присуджена Нобелівська премія за відкриття механізму апоптозу) і органів. Явища ж, що відносяться до категорії феноптоза, простежено на різних рівнях організації життя. Однак на сьогодні наших знань недостатньо, щоб зробити остаточний вибір між двома концепціями старіння, обговорювати з часів Вейсмана: смерть від старості як результат накопичення випадкових поломок або включення програми самогубства. Але ці концепції, зазвичай розглядаються як альтернативні, виявляться взаємодоповнюючими, якщо прийняти, що накопичення поломок запускає програму самогубства задовго до того, як поломки стануть несумісними з життям організму.

У будь-якому випадку концепція феноптоза має одна очевидна перевага перед альтернативною точкою зору, яку сповідує переважною більшістю геронтологів. Вона допускає різке збільшення тривалості активного життя, а в межі - і скасування старіння як такого. Для цього нам досить було б вимкнути сигнали, що викликають старіння, або зламати механізм їх реалізації. Такі цілі знайдуть риси реальності, коли ми дізнаємося природу сигналів і механізмів, про які йде мова. Що ж до традиційної концепції накопичення поломок, то вона навряд чи може обіцяти що-небудь істотне, тому що, виправивши сьогодні одну поломку, завтра ми зіткнемося з іншого, також вимагає виправлення.


джерело:
«Хімія і життя»

Поділися в соціальних мережах: